Le prime notizie relative a Santa Maria in Cosmedin risalgono al VI secolo d.C. quando era nota con il nome di Sancta Maria in Schola Graeca e con il titolo di diaconia.

Venne ampliata nel 782 da papa Adriano I, sull'antica Ara Maxima di Ercole, riconoscibile in quel grande nucleo di tufo dell'Aniene che ancora in parte esiste nella metà posteriore della chiesa ed entro il quale fu ricavata la cripta.

Nel XII secolo, la chiesa assunse la sua forma attuale a causa dei gravissimi danni inferti dall'invasione di Roberto il Guiscardo. Il portico e l'elegante campanile romanico a sette piani di bifore e trifore, alto metri 34,20 e con una campana del 1289 sono opera di Alfano Camerario, potentissimo amministratore dei beni pontifici.

Restaurata e modificata più volte nel corso dei secoli, l'edificio mostra un interno suggestivo e severo, radicalmente ripristinato nelle sue forme originarie dell'VIII secolo, a tre navate divise da quattro pilastri e da diciotto colonne antiche sormontate da 18 capitelli corinzi, 11 dei quali sono di epoca romana.

Degni di nota, il pavimento cosmatesco, alcuni frammenti degli antichi affreschi risalenti all'VIII ed al IX secolo raffiguranti Cristo e Santi, la schola cantorum, realizzata sotto Callisto II, circondata da plutei e colonnine con rivestimenti di marmi preziosi, e il ciborio in stile gotico-fiorentino, opera di Deodato (1294), terzo figlio di Cosma il Giovane.

Il portico, un'aggiunta del XII secolo, ospita la famosa Bocca della Verità, probabilmente un antico tombino, cara alla tradizione popolare per la nota credenza che la bocca potesse mordere la mano di chi non avesse affermato il vero.

Santa Maria in Cosmedin deve il suo appellativo al famoso e antico monastero di Costantinopoli, il "Kosmidìon", al quale si richiamò la corporazione nazionale greca affidataria della chiesa. Anche per questo motivo si chiamò Schola Graeca la zona circostante e Ripa Graeca questa sponda del Tevere.