Le Catacombe di San Gennaro sono disposte su due livelli non sovrapposti, entrambi caratterizzati da spazi estremamente ampi, a differenza delle più famose catacombe romane. Questo grazie alla lavorabilità e alla solidità del tufo.

Il nucleo originario delle Catacombe di San Gennaro risale al II secolo d.C.
Si tratta, probabilmente, del sepolcro di una famiglia gentilizia che poi donò gli spazi alla comunità cristiana. L'ampliamento iniziò nel IV secolo d.C. in seguito alla deposizione delle spoglie di Sant'Agrippino, primo patrono di Napoli, nella basilica ipogea a lui dedicata. Un'unica navata scavata nel tufo, che conserva ancora una sedia vescovile ricavata nella roccia e l'altare con un'apertura, in cui i fedeli potevano vedere e toccare la tomba del santo.