Le origini del nosocomio coincidono con quelle dell'Ospedale San Marco, istituito nel XIV secolo per decisione del Senato catanese. Verso la fine del XIX secolo, l'Ospedale San Marco venne trasferito in un nuovo complesso edilizio realizzato in stile architettonico eclettico-liberty, costruito su un ampio terreno appartenuto ai monaci benedettini, situato proprio nei pressi del Monastero di San Nicolò l'Arena.

L'Ospedale civico Vittorio Emanuele - così intitolato a nome di Vittorio Emanuele II di Savoia, primo Re d'Italia - fu inaugurato nel 1881, e dotato di molti reparti, di istituti chimici, di padiglioni di isolamento, di attrezzature idonee ad una grande e moderna struttura. Nel 1956 fu inaugurato un nuovo padiglione che ospitava il reparto di maternità.

Nel 2009 un protocollo d'intesa stipulato tra la Regione Sicilia e l'Università degli Studi di Catania, e la successiva approvazione del decreto assessoriale n. 1759 del 31 agosto 2009, portarono alla costituzione dell'Azienda Ospedaliero - Universitaria "Policlinico - Vittorio Emanuele'', che oltre ai presidi ospedalieri dell'Azienda Ospedaliera Vittorio Emanuele-Ferrarotto-Santo Bambino, comprende anche il policlinico universitario Azienda Ospedaliero-Universitaria "Policlinico G. Rodolico".